近日，我校生物医学与健康学院、生命科学技术学院神经损伤修复与营养干预团队董志强课题组联合武汉睿健医药科技有限公司魏君团队、武汉大学中南医院熊南翔团队研究成果以“NSC-derived exosomes enhance therapeutic effects of NSC transplantation on cerebral ischemia in mice”为题在eLife发表。研究应用大脑中动脉栓塞/再灌注（middle cerebral artery occlusion/reperfusion，MCAO/R）小鼠模型，揭示了NSC联合NSC来源的外泌体对缺血性脑卒中具有显著的治疗效果，并阐明了外泌体通过所携带的miRNA调控下游靶基因，从而减轻脑组织氧化应激和炎症、抑制细胞凋亡，进而促进移植NSC的存活和分化，为缺血性脑卒中的治疗提供了新的思路。
脑卒中是全球死亡率位列第二位的重大疾病，分为缺血性脑卒中与出血性脑卒中两种类型，其中缺血性脑卒中约占80%，具有高发病、高致死和高复发等特点。患者通常存在运动、感觉、言语等功能障碍，生活质量受到严重影响。神经干细胞（neural stem cell，NSC）具有丰富的再生和分化能力，近年来成为治疗缺血性脑卒中的研究热点。但移植到宿主中的NSC存活和分化率低，因此通过使用佐剂等手段，辅助NSC治疗脑卒中，提高治疗效果，是本领域的迫切需求。
NSC联合外泌体对MCAO/R小鼠治疗的机制模式图
研究通过多种检测手段，发现NSC与NSC分泌的外泌体联合治疗可显著改善MCAO/R小鼠脑梗死情况，增加小鼠脑重，并且相比于NSC单独治疗组和外泌体单独治疗组，NSC与外泌体联合治疗可明显促进MCAO/R小鼠运动功能的恢复。同时，联合治疗可显著减轻MCAO/R小鼠脑中神经元的凋亡，与NSC单独治疗组以及外泌体单独治疗组相比，联合治疗能够显著抑制星形胶质细胞过度增生，从而减少胶质瘢痕的形成，更有效地促进神经重塑。
研究进一步解析了外泌体的作用机制，结果表明，外泌体能够抑制神经元的凋亡，减轻A1型反应性星胶增殖，联合治疗组小鼠脑内MDA水平及Tnfa、Il1b等炎性细胞因子的表达水平显著降低，抗炎细胞因子Il10表达升高，表明外泌体减轻MCAO/R小鼠脑内炎性微环境，为NSC的定植和分化创造有利的微环境。另外，外泌体可以促进NSC在体内的分化和迁移。进一步的分子机制研究表明，外泌体携带的 miRNA在其中发挥重要作用，miRNA可能通过调控靶基因，促进NSC存活和分化。上述机制研究为外泌体在NSC治疗缺血性脑卒中的临床联合应用新思路提供了重要的理论基础。
研究结果表明，NSC与外泌体联合治疗能够减少 MCAO/R小鼠脑梗死面积和炎症反应，减轻缺血性脑卒中造成的神经损伤，从而促进神经保护和功能恢复，外泌体携带的miRNA可能在其中发挥了重要作用。该研究结果对未来临床使用NSC治疗缺血性脑卒中具有重要的指导意义。
华中农业大学博士研究生张若琳为论文第一作者，董志强教授、武汉睿健医药科技有限公司魏君教授和武汉大学中南医院熊南翔教授为论文共同通讯作者，
据悉，神经损伤修复与营养干预团队董志强课题组致力于神经干细胞发育调控、神经损伤与修复领域的研究，相关研究成果发表于eLife、Advanced Science、Developmental Cell、Neuron、Briefings in Bioinformatics、Bioactive Materials、Cell Reports（2篇）等国际学术期刊。
武汉睿健医药科技有限公司是我校校友魏君博士于2017年8月创办的高新技术企业，是世界上较早将“AI+化学诱导”应用于细胞特定功能改造的生物技术公司，公司在这一独特的平台上建立了丰富的通用型iPSC（诱导性多能干细胞）产品管线，旨在为神经退行性疾病、失明等“无法治愈”的疾病开发通用型细胞治疗产品、提供新的治疗方案。
【英文摘要】
Transplantation of neural stem cells (NSCs) has been proved to promote functional rehabilitation of brain lesions including ischemic stroke. However, the therapeutic effects of NSC transplantation are limited by the low survival and differentiation rates of NSCs due to the harsh environment in the brain after ischemic stroke. Here, we employed NSCs derived from human induced pluripotent stem cells together with exosomes extracted from NSCs to treat cerebral ischemia induced by middle cerebral artery occlusion/reperfusion in mice. The results showed that NSC-derived exosomes significantly reduced the inflammatory response, alleviated oxidative stress after NSC transplantation, and facilitated NSCs differentiation in vivo. The combination of NSCs with exosomes ameliorated the injury of brain tissue including cerebral infarction, neuronal death, and glial scarring, and promoted the recovery of motor function. To explore the underlying mech-anisms, we analyzed the miRNA profiles of NSC-derived exosomes and the potential downstream genes. Our study provided the rationale for the clinical application of NSC-derived exosomes as a supportive adjuvant for NSC transplantation after stroke.
论文链接：https://elifesciences.org/articles/84493#annotations
